Противораковая активность простейшего Trypanosoma cruzi

Заболеваемость онкологическими заболеваниями людей растет во всем мире. Современные методы позволяют вылечивать онкологических больных на ранних стадиях заболевания, но плохо помогают пациентам с метастазами в другие органы. Поэтому синтез новых и поиск природных препаратов для остановки прогрессии злокачественных опухолей очень актуален. Советские ученые еще в 1929 г. показали, что круцин (замороженные/оттаянные эпимастиготы T. cruzi) имел противоопухолевую и антиметастатическую активности.

Обзор посвящен современным воззрениям на природу данного феномена. Выяснилось, что взаимодействие паразита, хозяина и раковых клеток включает в себя ряд механизмов, зависящих от типа опухоли, вирулентности и других характеристик конкретного штамма T. cruzi, иммуногенности паразитов или их лизата, вариантов стимуляции иммунного ответа, а также наличия белков или ферментов, обеспечивающих избирательную инвазию и разрушение аномальных клеток трипаносомами. Согласно предположению, некоторые гликопротеины поверхностной мембраны метациклических трипомастигот, такие, как Gp82, могут понижать уровень аутофагии метастатических клеток и приводить их к гибели. А уникальный фермент паразита транс-сиалидаза и его поверхностные муцины способны уменьшать сиалирование опухолевых клеток, которые становятся доступными для Т-лимфоцитов и естественных киллеров (NK), разрушающих метастазы.

Будущие исследования должны быть направлены на достижение более точного понимания действующих молекулярных и клеточных механизмов влияния лизатов T.cruzi на раковые клетки. Их цель - использование противоопухолевого потенциала круцина в инновационной терапии онкологических больных с дистальными метастазами.

1. Клюева Н.Г., Роскин Г.И. Биотерапия злокачественных опухолей. 1946, М.: Изд. АМН СССР, 224 с.

2. Каллиникова В.Д. Противоопухолевые свойства жгутикового простейшего Trypanosoma cruzi. 2004, М.: МГУ, 279.

3. Kaufman C.D., Farre C., Biscari L. et al. Trypanosoma cruzi, Chagas disease and cancer: putting together the pieces of a complex puzzle // Frontiers in Cell and Development Biology, 2023; 11: 1260423. DOI: 10.3389/fcell.2023.1260423

4. Tyler K.M., Engman D.M. The life cycle of Trypanosoma cruzi revisited // International Journal for Parasitology, 2001; 31(5-6): 472-481. DOI: 10.1016/s0020-7519(01)00153-9

5. Ferreira R.C., Kessler R.L., Lorenzo M.G. et al. Colonization of Rhodnius prolixus gut by Trypanosoma cruzi involves an extensive parasite killing // Parasitology, 2016; 143(4): 434-443. DOI: 10.1017/S0031182015001857

6. Противораковый антибиотик круцин. Сб. статей, под ред. Левинсона Л.Б., Клюевой Н.Г., 1968, М.: МГУ, 360.

7. Шеклакова Л.А., Каллиникова В.Д., Карпенко Л.П., Тибайренк М. Действие лизированных Trypanosoma cruzi различных генетических групп на культуры раковых клеток человека // Биомедицинские технологии. 2001; 16: 224-230.

8. Каллиникова В.Д., Батмонх Ц., Кравцов Э.Г., Карпенко Л.П., Пахорукова Л.В., Оглоблина Т.А. Антитела к Trypanosoma cruzi, сопровождающие противоопухолевое действие лизированных эпимастигот in vivo // Вестник Московского университета, Сер.16. Биология. 2008; 2: 26-31.

9. Oliveira C., Holetz F.B., Alves L.R. et al. Modulation of virulence factors during Trypanosoma cruzi differentiation // Pathogens, 2023; 12: 32. DOI: 10.3390/pathogens12010032

10. Cortez C., Sobreira T.J.P., Maeda F.Y. et al. The gp82 surface molecule of Trypanosoma cruzi metacyclic forms // Subcellular Biochemistry. 2014; 74:137-150. DOI: 10.1007/978-94-007-7305-9_6

11. Atayde V.D., Jastiulionis M.G., Cortez M. et al. A recombinant protein based on Trypanoso-ma cruzi surface molecule gp82 induces apoptic cell death in melanoma cells. Melanoma Research, 2008; 18: 172-183. DOI: 10.1097/CMR.0b013e-3282feeaab

12. Maeda F.Y., Cortez C., Yoshida N. Cell signaling during Trypanosoma cruzi invasion // Frontiers in immunology. 2012; 3: 361. DOI: 10.3389/fimmu.2012.00361

13. Reddy A., Caler E.V., Andrews N.W. Plasma membrane repair is mediated by Ca2+ - regulated exocytosis of lysosomes // Cell. 2001; 106(2): 157-169. DOI: 10.1016/s0092-8674(01)00421-4

14. Rodrigues J.P.F., Onofre T.S., Barbosa B.C. et al. Host cell protein LAMP-2 is the receptor for Trypanosoma cruzi surface molecule gp82 that mediates invasion // Cellular Microbiology. 2019; 21(5): e13003. DOI: 10.1111/cmi.13003

15. Yoshida N., Favoreto Jr S., Ferreira A.T. et al. Signal transduction induced in Trypanosoma cruzi metacyclic trypomastigotes during the invasion of mammalian cells // Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 2000; 33(3): 269-278. DOI: 10.1590/s0100-879x2000000300003

16. Manque P.M., Neira I., Atayde V.D. et al. Cell adhesion and Ca2+ signaling activity in stable transfected Trypanosoma cruzi epimastigotes expressing the metacyclic stage-specific surface molecule gp82 // Infection and Immunity. 2003; 71(3):1561-1565. DOI: 10.1128/IAI.71.3.1561-1565.2003

17. Bayer-Santos E., Cunha-e-Silva N.L., Yoshida N. et al. Expression and cellular trafficking of GP82 and GP90 glycoproteins during Trypanosoma cruzi metacyclogenesis // Parasites &Vectors. 2013; 6: 127. DOI: 10.1186/1756-3305-6-127

18. Alvarez V.E., Kosec G., Anna C.S. et al. Autophagy is involved in nutritional stress response and differentiation in Trypanosoma cruzi // The Journal of Biological Chemistry. 2008; 283(6): 3454-3464. DOI: 10.1074/jbc.M708474200

19. Vanrell M.C., Losinno A.D., Cueto J.A. et al. The regulation of autophagy differentially affects Trypanosoma cruzi metacyclogenesis // PLOS Neglected Tropical Diseases. 2017; 11(11): e0006049. DOI: 10.1371/journal.pntd.0006049

20. Romano P.S., Arboit M.A., Vazquez C.L. et al. The autophagic pathway is a key component in the lysosomal dependent entry of Trypanosoma cruzi into the host cell // Autophagy. 2009; 5(1): 6-18. DOI: 10.4161/auto.5.1.7160

21. Salassa B.N., Romano P.S. Autophagy: a necessary process during the Trypanosoma cruzi life-cycle // Virulence. 2018; 10(1): 460-469. DOI: 10.1080/21505594.2018.1543517

22. Mowers E.E., Sharifi M.N., Macleod K.F. Autophagy in cancer metastasis // Oncogene. 2017; 36: 1619-1630. DOI: 10.1038/onc.2016.333

23. Zhu W., Qu H., Xu K. et al. Differences in the starvation-induced autophagy response in MDA-MB-231 and MCF-7 breast cancer cells // Animal Cells and Systems. 2017; 21(3): 190-198. DOI: 10.1080/19768354.2017.1330763.

24. Garbar C., Mascaux C., Glustiniani J. et al. Chemotherapy treatment induces an increase of autophagy in the luminal breast cancer cell MCF7, but not in the triple-negative MDA-MB231 // Scientific Reports. 2017; 7: 7201. DOI: 10.1038/s41598-017-07489-x

25. Xu K., Zhu W., Xu A. et al. Inhibition of FOXO1-mediated autophagy promotes paclitaxel-induced apoptosis of MDA-MB-231 cells // Molecular Medicine Reports. 2022; 25: 72. DOI: 10.3892/mmr.2022.12588

26. Giorgi M.E., de Lederkremer R.M. Trans-sialidase and mucins of Trypanosoma cruzi an important interplay for parasite // Carbohydrate Research. 2011; 346(12): 1389-1393. DOI: 10.1016/j.carres.2011.04.006

27. Pereira M.E.A. A developmentally regulated neuraminidase activity of Trypanosoma cruzi // Science. 1983; 219(4591): 1444-1446. DOI:10.1126/science.6338592

28. Chaves L.B., Briones M.R., Schenkman S. Trans-sialidase from Trypanosoma cruzi epimastigotes is expressed at the stationary phase and is different from the enzyme expressed in trypomastigotes // Molecular and Biochemical Parasitology. 1993; 61(1): 97-106. DOI: 10.1016/0166-6851(93)90162-q

29. Mucci J., Risso M.G., Leguizamon M.S. et al. The trans-sialidase from Trypanosoma cruzi triggers apoptosis by target cell sialylation // Cellular Microbiology. 2006; 8(7): 1086-1095. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2006.00689.x

30. Vandekerckhove F., Schenkman S., de Carvalho L.P. et al. Substrate specificity of the Trypanosoma cruzi trans-sialidase // Glycobiology. 1992; 2(6): 541-548. DOI: 10.1093/glycob/2.6.541

31. Lantos A.B., Carlevaro G., Araoz B. et al. Sialic acid glycobiology unveils Trypanosoma cruzi trypomastigote membrane physiology // PLOS Pathogens. 2016; 12(4): e1005559. DOI: 10.1371/journal.ppat.1005559

32. Harduin-Lepers A., Vallejo-Ruiz V., Krzewinski-Recchi M-A. et al. The human sialyltransferase family // Biochimie. 2001; 83(8), 727-737. DOI: 10.1016/s0300-9084(01)01301-3

33. Zhou X., Chi K., Zhang C. et al. Sialylation: a cloak for tumors to trick the immune system in the microenvironment // Biology (Basel). 2023; 12(6):832. DOI: 10.3390/biology12060832

34. Harduin-Lepers A., Krzewinski-Recchi M.-A., Colomb F. et al. Sialyltransferases function in cancer // Frontiers in Bioscience E4. 2012: 499-515. DOI: 10.2741/e396

35. Cui H, Lin Y., Yue L. et al. Differential expression of the alpha 2,3-sialic acid residues in breast cancer is associated with metastatic potential // Oncology Reports. 2011; 25(5): 1365-1371. DOI: 10.3892/or.2011.1192

36. Dobie C., Skropeta D. Insights into the role of sialylation in cancer progression and metastasis // British Journal of Cancer. 2021; 124: 76-90. DOI: 10.1038/s41416-020-01126-7

37. Rodriguez E., Boelaars K., Brown K. et al. Sialic acids in pancreatic cancer cells drive tumour-associated macrophage differentiation via the Siglec receptors Siglec-7 and Siglec-9 // Nature Communications. 2021; 12:1270. DOI: 10.1038/s41467-021-21550-4

38. Wu G., Murugesan G., Nagala M. et al. Ac-tivation of regulatory T cells triggers specific changes in glycosylation associated with Siglec-1-depen-dent inflammatory responses // Wellcome Open Research. 2021; 6: 134. DOI: 10.12688/wellcome-openres.16834.1

39. Janssen L.M.E., Ramsay E.E., Logsdon C.D. et al. The immune system in cancer metastasis: friend or foe? // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2017; 5:79. DOI: 10.1186/s40425-017-0283-9